基于肠促胰素的血糖控制：未来 50 年的持续发展

肠促蛋白酶素（Incretin）是一类在食物营养物质诱因下，由肠胃内排泄细胞会合成排泄的皮质醇，可通过促进β细胞会的雌激素排泄、依赖性α细胞会不合适的蛋白酶升糖类素排泄、延缓胃排空及依赖性食欲等多个间接地参与机体皮质醇稳态适度。

在无论如何的十年里，基于肠促蛋白酶素的放射治疗口服，包括蛋白酶高皮质醇素样多肽 1（GLP-1）多肽胺类和二多肽基多肽酶（DPP-4）抑有效地糖类，强化了对 2 同型乳癌的适度管理。现今的放射治疗并不需要包括长效 GLP-1 多肽胺类、GLP-1 N-和框架雌激素以固定比例组合的混合成有效地糖类以及皮下组织应答的可仍然输注 GLP-1 多肽胺类的微同型渗透泵。

期望，口服或诱发 GLP-1 N-有显然带入想像。此外，口服促 GLP-1 排泄剂如通过 G 多肽催化作用多肽、核法尼醇 X 多肽（FXR）以及 G 多肽催化作用胆汁酸应答多肽（TGR5）现今仍在科学研究阶段。

GLP-1 与其它胃肠皮质醇如 YY 多肽、蛋白酶高皮质醇素、胃泌素、依赖性促雌激素（GIP）、肠促蛋白酶酶多肽、蛋白酶泌素，血管活性肠多肽（VIP）以及外周腺苷酸环化酶应答多肽（PACAP）的结合显然增高 GLP-1 增大皮质醇和运动量的effect。基于肠促蛋白酶素放射治疗在其它科技领域的不应用也受到更加多的关注，如 1 同型乳癌、糖类代谢出现异常、高血压病症、多囊卵巢综合症、非酒精性碳水化合物性肺炎（NAFLD）和非酒精性碳水化合物性肝炎（NASH）、甚至脑部凋亡病变等层面。

因此，在期望几年基于肠促蛋白酶素的放射治疗显然非常受到限制 2 同型乳癌。这篇文章是 Diabetologia 杂志「期望 50 年」社交活动华盛顿邮报续作里的一篇，以新年 Diabetologia 杂志创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的「前世和有情」

基于肠促蛋白酶素放射治疗的的发展是降糖类新口服框架科学研究非常失败且兼具代表性的范例。在人体科学研究里断定，口服和注射后雌激素排泄的增高量相同，随后断定这一现象的诱因是肠促蛋白酶素 GIP 和 GLP-1 的起着。科学科学界合成和制备了这些多肽皮质醇并通过注射至 2 同型乳癌病患者，由此断定了 GLP-1 的降糖类活性。其后，DPP-4 抑有效地糖类被证实为提高依赖性 GLP-1 的有效地间接地。

今天，有相同种类的 DPP-4 抑有效地糖类可以用于，尽管其结构和药代动力学或多或少一比别，但这些氧化物的药效学结构上和免疫学大体上相似。各种 GLP-1 N-已采用相同的加长模式（如互相交换、碳水化合物酸侧链、化学键催化作用遗传物质以及制备基于微球的缓效有效地糖类）。

一般而言，GLP-1 N-可以分为短效（主要掌控餐后皮质醇）和长效（24 小时具备活性、主要掌控才行皮质醇及减少餐后皮质醇波动）两种有效地糖类。相同 GLP-1 N-和 DPP-4 抑有效地糖类的结构上使得基于肠促雌激素的放射治疗极为为与众不同。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的前途：现今尽显然碰到的

GLP-1 多肽胺类科技领域近期的的发展主要集里在长效有效地糖类（即每周或极为长时间注射一次）和极为加便捷的给药系统及注射用者设备。现今，各种一周一次 GLP-1 多肽胺类仍未曾被自行所设计或正处于免疫学试制阶段。鉴于其放射治疗窗狭窄，定义为降糖类特性和胃肠胃副起着中间的均衡，相对来说现有的氧化物，期望的长效 GLP-1 多肽胺类大幅度提高治果而副起着减少也许不太显然。

其它包括皮下组织应答的微同型渗透泵，尽显然连续 6 个月或极为长时间释放奥托那多肽。另外，有些各地区有 GLP-1 N-和框架雌激素以固定比例混合成的组合剂。这种混合成有效地糖类与个别氧化物相对来说优势在于适度上能极为好地掌控血浆血红多肽（HbA1c）且较 GLP-1 多肽胺类单药放射治疗恶心副起着显露现率极为低。

与整合长效氧化物/有效地糖类的的方向发展相对不应，全面性探讨其放射治疗潜力甚至短效 GLP-1 N-对于掌控餐后皮质醇也将带入区域性。期望氧化物的半衰期较短效有效地糖类极为短仅 1 ~2 h，这些氧化物显然作为长效 GLP-1 多肽胺类或N-对框架雌激素放射治疗的补充。短效 GLP-1 N-的一个缺点是恶心和恶心的显露现率极为高。现今，一周一次的口服 DPP-4 抑有效地糖类也早就科学研究里。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的前途：现今还未曾碰到的

给药的新间接地

注射 GLP-1 尽显然显然使皮质醇恢复正常，且 GLP-1 N-兼具较弱的降皮质醇effect，但皮射仍无法使许多病患者皮质醇恢复正常。经过DPP-4 抑有效地糖类放射治疗，HbA1c

其它给药作法包括：诱发有效地糖类，但肺里 GLP-1 的发散转化effect显然限制这种作法；消化道或直肠给药，无论如何仍未曾或多或少探讨，但不太显然在免疫学实践里不应用；GLP-1 直接重回人体消化道（如腹腔或注射）的给药间接地在期望显然所需全面性探讨。

减慢依赖性 GLP-1 排泄是期望值得探讨的解决方案。现今针对肠胃 L 细胞会 G 多肽催化作用多肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案理论上尽显然掌控皮质醇，但掌控皮质醇有效地的氧化物确保性一比。其它并不需要包括营养预损耗，主要是多肽质糖类。事实上，减肥治疗后依赖性 GLP-1 含量增高了约 5 – 10 倍，这强力支持诱因依赖性 GLP-1 排泄的理论依据，但是现今还未曾断定理想的诱因 L 细胞会排泄 GLP-1 的作法。

可以想象，在期望 50 年，基因放射治疗显然大幅提高一个普遍的免疫学不应用水平。通过基因放射治疗关键技术，蛋白酶高皮质醇素原通过基因放射治疗关键技术（如利用腺病毒）转移到其它种类的细胞会显然会导致依赖性 GLP-1 排泄增多。

GIP 多肽胺类和依赖性起着剂

由于其尽显然减慢餐后诱因雌激素排泄的生理反不应起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降糖类口服。然而，相同于 GLP-1，GIP 在 2 同型乳癌病患者里促雌激素排泄起着非常相对来说，甚至有报导 GIP 尽显然增高蛋白酶高皮质醇素水平。在高皮质醇抗病毒里，化学修饰的 GIP N-兼具一定的降皮质醇effect，但并没在 2 同型乳癌病患者里进行测试。

同时，在啮齿类抗病毒里，GIP 依赖性起着剂尽显然强化蛋白酶岛特质迫使高血压病症的发展，但正因如此地，这类锌也由此可知无在乳癌或高血压病症病患者里进行测试。鉴于 GIP 在促进雌激素排泄和碳水化合物沉积层面存在均相反的effect，我们无法赞许 GIP 多肽胺类或依赖性起着剂能发挥放射治疗起着。

双/复合体

除了 GLP-1 ， GIP 和其他多肽类皮质醇也有降糖类起着。在抗病毒里，应答蛋白酶高皮质醇素多肽尽显然强化高血压病症和雌激素抵抗。虽然 GIP 和蛋白酶高皮质醇素在 2 同型乳癌和高血压病症病患者里的免疫学放射治疗里也许并没展示显露显露足够的证据，但在不久的恐怕这些皮质醇与 GLP-1 联用显然带入一种新的放射治疗解决方案。通过产生混合成多肽，各种多肽可以复合体应答或阻断。如胃泌酸适度素不仅能应答 GLP-1 也能应答蛋白酶高皮质醇素多肽。混合成多肽的合成使口服对相同多肽的并不需要性一比分。

三重胺类可起着于 GLP-1、GIP 和蛋白酶高皮质醇素多肽。理论上来说，联合多肽的起着不应该很一比，然而，由于性状皮质醇起着的复杂性以及每种多肽副起着的复合，相不应混合成多肽结构使运动量和皮质醇掌控大幅提高最佳特性仍兼具一定的挑战。另外的一个挑战是免疫学前科学研究向免疫学科学研究的过渡，由于存在物种的一比别，在人体里所需相不应与相同多肽并不需要性中间的均衡以大幅提高最佳特性。

来自肠胃的其它口服放射治疗抗肿瘤

尽管 GIP 和 GLP-1 已被证实为最重要的兼具肠促蛋白酶素起着的皮质醇，其它肠胃比如说的物质也参与了糖类和能量稳态适度，从而带入期望的放射治疗抗肿瘤。如比如说于 L 细胞会的皮质醇多肽 YY（PYY）兼具较弱的依赖性食欲的effect，显然为放射治疗高血压病症和 2 同型乳癌提供另外的间接地。相反，由胃ε细胞会排泄的色氨酸，尽显然促进饥饿。

因此，依赖性起着色氨酸的起着显然带入增大运动量的有效地解决方案。其他胃肠皮质醇，如胃泌素、蛋白酶泌素、胆囊拉伸素、血管活性肠多肽以及外周腺苷酸环化酶应答多肽在生理反不应含量下可以诱因雌激素排泄。因此，理论上这些皮质醇可以用于 2 同型乳癌的放射治疗。

近期有科学研究表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增高和皮质醇强化有关，显然是通过介导肠胃内排泄 L 细胞会的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些多肽也显然带入通过增高 GLP-1 的排泄大幅提高放射治疗目的的潜在抗肿瘤。再次，更加多的证据表明肠胃乳糖的改变尽显然冲击蛋白酶岛特质和代谢。因此，适度肠胃细菌的组成也显然带入期望 2 同型乳癌的放射治疗解决方案。

从减肥治疗放射治疗经验里断定的口服放射治疗解决方案

有大量 2 同型乳癌病患者通过外科治疗使乳癌缓解，因此，有药剂师提显露外科治疗可以作为 2 同型乳癌病患者甚至一些冲动高血压病症病患者的稳定的放射治疗解决方案。但考虑到介入放射治疗围治疗期的死亡率高风险、吸收不好及其它并发症，我们非常认为在期望 50 年减肥治疗将继续的发展带入一种年中发展放射治疗大作法。然而，现今的减肥治疗尽显然指导以后的科学研究，即复制术后体内的的皮质醇改变年中性的口服放射治疗解决方案。

到现今为止，科学研究着重在于肠促蛋白酶素 GIP 和 GLP-1。探讨减肥治疗后乳癌缓解的机制显然有助于确定其它潜在的保守放射治疗解决方案的状况。这些机制包括胃肠皮质醇排泄的改变、胃肠胃吸收和胆汁酸排泄以及肠胃乳糖的改变。此外，肠胃排泄的细胞会因子，如成纤维细胞会内皮细胞 19 和 21，显然介导减肥治疗后皮质醇的强化。用于免疫学作法认出治疗导致其它因子的改变显然会全面性帮助强化皮质醇和运动量。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的确保问题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 多肽胺类）的仍然确保性，再次发生蛋白酶腺炎、蛋白酶腺癌、胃癌、尿毒症、胆囊炎和心脏肝硬化（saxagliptin 的一项实验里）的潜在高风险已是另据。然而，在这层面数据再次仍结果显示显露良好的高风险收益比。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的期望哮喘

现今，基于肠促蛋白酶素的放射治疗主要受到限制 2 同型乳癌，但各种科学研究仍未曾结果显示显露这些口服在其它哮喘层面有极为为广阔的前途。基于肠促蛋白酶素放射治疗期望的一个确切哮喘为糖类耐量受损（IGT）或才行皮质醇受损（IFG）。已是另据对于高血压病症和糖类代谢受损的人群，GLP-1 多肽胺类尽显然卫生保健乳癌的再次发生，放射治疗时间至少年中 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制提示 DPP-4 抑有效地糖类对糖类代谢紊乱的性状有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并没普遍认为为真正的病症，因而也没常规的口服放射治疗指征，这也是这类人群口服放射治疗的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义或多或少主观，这种较绝对的分类作法在期望所需阐释。

怀孕期乳癌病史的妇女、多囊卵巢综合症妇女、其它 2 同型乳癌的高危人群以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促蛋白酶素放射治疗里获利。

现今，高血压病症的再次发生和风靡仍未曾大幅提高了风靡病的程度。GLP-1 多肽胺类近期在均各地区被同意用于放射治疗高血压病症，以后也有极为多这层面的不应用。GLP-1 多肽胺类现有的药物和剂同型能否增大运动量将假定其为高血压病症的终身放射治疗作法。这种放射治疗的潜在某种程度（仍然运动量增大、迫使乳癌和乳癌并发症包括高血压事件）需在大同型免疫学里全面性验证。但病症后期的人群展示显露显露的某种程度显然非常在晚期组织损伤仍未曾的发展到不可逆转时显露现。

近期的一些科学研究表明，可以作为 1 同型乳癌病患者雌激素放射治疗的辅助放射治疗强化病患者皮质醇掌控。这种联合放射治疗在期望 50 年是否尽显然继续用于还将各不相同在其它层面是否或多或少改进，如免疫放射治疗或闭环雌激素给药系统。

基于肠促蛋白酶素放射治疗的各种高血压第一集的科学研究现今早就进行。如果这些科学研究结果结果显示有高血压层面的获利，即使皮质醇没相对来说一比别，基于肠促蛋白酶素的口服显然在冠心病放射治疗里不应用普遍。然而，到现今为止已完成的高血压第一集试制未曾结果显示显露 DPP-4 抑有效地糖类有相对来说的心脏庇护所起着，均诱因显然是科学研究所设计、病人并不需要和试制周期的局限性。仍然放射治疗或 GLP-1 N-是否也展示显露如此现在还由此可知不一致。

再次，脑部凋亡病变期望显然带入基于肠促蛋白酶素放射治疗的一个哮喘。大量的科学研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脑部凋亡病症的抗病毒里结核和功能得到强化。近期，也有另据帕金森病病患者的记忆和运动障碍也或多或少强化，从而提示基于肠促蛋白酶素疗法在这一科技领域的放射治疗潜力。

如何大幅提高肠促蛋白酶素科技领域未曾来的科学研究？

自 GLP-1 首次证实为雌激素促泌剂已无论如何 30 年。许多生理反不应学的认识和放射治疗作法来自于一些框架科学研究。然而，有关 GLP-1 普遍的生物学effect里许多解决办法将在期望得到解答。期望 50 年，我们希望碰到极为多基于 GLP-1 及相关多肽结构上的放射治疗作法，随着哮喘的范围扩大而不再仅限于降糖类放射治疗，根据病患者的所需并不需要最佳的放射治疗作法。无论如何仍未曾显露现了许多令人惊叹的结果，期望一些意料之外的断定显然极为加促进该科技领域的全面性的发展。

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编辑： 杨茜